Thalidomide – từ gây dị tật thai nhi tới thuốc điều trị nhiều bệnh  


Năm 1957, thalidomide, một dẫn xuất của acid glutamic, do công ty dược phẩm Chemie Grunenthal (Đức) sản xuất và giữ bản quyền trong 20 năm, bắt đầu được sử dụng dựa trên tác dụng an thần để giảm triệu chứng ốm nghén trong giai đoạn đầu của thai kỳ. Thalidomide sau đó được sử dụng rộng rãi tại châu Âu, Canada, Australia, Nam Mỹ, châu Á; nhưng thuốc này không được thông qua tại Mỹ do Cục quản lý Dược phẩm và Thực phẩm Hoa Kỳ (FDA) lo ngại về tác dụng có hại lên thần kinh ngoại biên do xuất hiện cảm giác kim chích tay chân khi dùng thuốc (1). Tháng 11/1961, thalidomide bắt đầu bị thu hồi do gây ra nhiều dị tật bẩm sinh nghiêm trọng cho trẻ sinh ra từ các bà mẹ sử dụng thuốc trong lúc mang thai. Hậu quả để lại của thalidomide là 8,000-12,000 trường hợp dị tật bẩm sinh, được gọi là “em bé thalidomide” với dị tật điển hình là cụt tay chân, khiếm thính, khiếm thị, biến dạng cột sống và khớp xương (Hình 1) (2). Những nạn nhân sống sót ngày nay tiếp tục chịu ảnh hưởng bởi các bệnh như bệnh mạch vành, hạn chế cử động khớp và thoái hóa khớp (1).

Hình 1 Một em bé thalidomide với dị tật ở  tay (Nguồn: Leonard McCombe//Time Life Pictures/Getty Images)

Thalidomide là một trường hợp thực tế đầu tiên về đáp ứng thuốc khác nhau giữa các loài. Trước thảm họa, chuột thường xuyên được sử dụng trong sàng lọc tác dụng có hại của thuốc; thalidomide không gây tác dụng có hại cho chuột, do đó thuốc được chứng minh an toàn và đưa vào thị trường. Các động vật thí nghiệm khác như cá vằn, thỏ, linh trưởng, lưỡng cư và gà nhạy cảm với thalidomide và xuất hiện dị tật bẩm sinh như con người (3, 4). Sau thảm họa, sàng lọc thuốc được quy định phải tiến hành trên nhiều loài động vật khác nhau. Thalidomide gây dị tật do tác động mạnh lên sự phát triển thai nhi giai đoạn khoảng từ ngày 20 đến ngày 36 sau khi thụ tinh và ốm nghén ở phụ nữ thường diễn ra từ tuần 4 đến tuần 12 của thai kỳ; sự trùng hợp này làm tác dụng có hại của thalidomide được phát huy tối đa (5). Tuy nhiên phơi nhiễm sớm hơn hay trễ hơn trên động vật và người cũng gây sẩy thai và phá hủy não bộ, do đó không có khoảng thời gian an toàn để sử dụng thalidomide trên phụ nữ mang thai (6). Một điều cần lưu ý là thalidomide không gây biến đổi trên DNA, do đó bố mẹ bị dị tật bẩm sinh do thalidomide hoàn toàn có thể sinh ra các em bé không mang dị tật (7).

Vài năm sau thảm họa, thalidomide bắt đầu trở lại một cách ngoạn mục. Năm 1965, nhà da liễu học Jacob Sheskin, dựa trên tác dụng an thần của thalidomide, sử dụng thuốc này trên bệnh nhân phong có vấn đề với giấc ngủ và ghi nhận hiệu quả cải thiện vết thương, sốt, đổ mồ hôi đêm và sau đó tình trạng viêm giảm hẳn (8). Tác dụng này do cơ chế kháng viêm của thalidomide thông qua ức chế bạch cầu sản xuất TNF-α (tumor necrosis factor-α) (9). Từ nhiều nghiên cứu khác nhau, thalidomide bắt đầu được sử dụng trong điều trị bệnh phong, bệnh tự miễn (viêm khớp dạng thấp, lupus ban đỏ hệ thống, bệnh Behcet, bệnh Crohn) và ghép tạng với điều kiện theo dõi chặt chẽ để đảm bảo không dùng trên bệnh nhân mang thai (2). Do nhiều tiềm năng trong điều trị bệnh, một loạt các thuốc tương tự thalidomide được phát triển để tăng cường tác dụng ức chế sản xuất TNF-α,  ngăn chặn hình thành mạch máu và cả điều hòa miễn dịch; một ví dụ là 4- amino analogue, nhóm amino được thêm vào carbon số 4 của vòng phthaloyl của thalidomide, ức chế sản xuất TNF-α mạnh hơn nhiều so với thalidomide (10). Thalidomide còn được sử dụng rộng rãi trong điều trị ung thư thông qua cơ chế ngăn chặn quá trình hình thành mạch máu (11). Hiện nay, thalidomide được sử dụng trong trong ung thư thận, tiền liệt tuyến, melanoma, đa u tủy (12).

Thalidomide có thể ví như một con dao hai lưỡi, vừa có tác dụng chữa bệnh vừa gây đi tật thai nhi trên chung một cơ chế hoạt động, một ví dụ điển hình là cơ chế thông qua protein cereblon. Năm 2016, Florian Bassermann tại Bệnh viện Đại học TUM (Technical University of Munich) chứng minh thalidomide cạnh tranh với cereblon và phá vỡ phức hợp protein CD147 và MCT1. Trong cơ thể, cereblon tạo điều kiện cho hai protein trên kết hợp và ổn định phức hợp từ đó kích thích tăng trưởng tế bào và hình thành mạch máu mới. Sự phát triển của khối u cần hình thành các mạch máu mới để nuôi dưỡng chúng, do đó thalidomide được dùng để điều trị ung thư. Cũng với cơ chế này, thalidomide gây ra dị tật bẩm sinh khi phá vỡ phức hợp protein CD147 và MCT1, ngăn cản hình thành mạch máu và gây ảnh hưởng đến sự phát triển bình thường của thai nhi (13).

Thalidomide là hỗn hợp hai đồng phân lập thể dạng soi gương, bao gồm dạng S(-) và R(+) (Hình 2). Đồng phân dạng S(-) gây dị tật thai nhi và đồng phân dạng R(+) có tác dụng an thần; đồng phân dạng R(+) có ít tác động lên quá trình ức chế TNF-α và ngăn chặn hình thành mạch máu, là dạng an toàn và được cho rằng nếu được tinh chế khi sản xuất sẽ ngăn được thảm họa thalidomide. Thế nhưng hai dạng đồng phân trên được chuyển đổi qua lại trong cơ thể dưới xúc tác của phân tử nước và ion hydroxide trong việc thay đổi vị trí proton và xoay vòng glutarimide; do đó việc tinh chế đồng phân dạng R(+) trong sản xuất thuốc không phải là lựa chọn tốt (2, 14). Hiện tại, thalidomide và các thuốc tương tự của nó vẫn được các công ty dược sản xuất rộng rãi dưới dạng hỗn hợp hai dạng đồng phân lập thể ( 15). Ngày nay, tại Brazil, thảm họa được lặp lại lần nữa khi sử dụng thalidomide cho bệnh nhân phong, khi các người bệnh chia sẻ thuốc với nhau và nhiều đứa trẻ sinh ra mang các dị tật tương tự như thảm họa vào năm 1957-1961 (16). Do đó con số thật về các em bé thalidomide có thể chẳng bao giờ được biết một cách chính xác.

Hình 2 Hai dạng đồng phân của thalidomide (2)

Tác giả: Nguyễn Phi Minh (NCS, Viện Nghiên cứu Chulabhorn, Thái Lan)

Phản biện: Trần Minh Tâm (TS, ĐH Alberta, Canada)

Tài liệu tham khảo

1.    Vargesson N. Thalidomide-induced teratogenesis: history and mechanisms. Birth defects research Part C, Embryo today : reviews. 2015;105(2):140-56.

2.    Bartlett JB, Dredge K, Dalgleish AG. The evolution of thalidomide and its IMiD derivatives as anticancer agents. Nature reviews Cancer. 2004;4(4):314-22.

3.    Merker HJ, Heger W, Sames K, Sturje H, Neubert D. Embryotoxic effects of thalidomide-derivatives in the non-human primate Callithrix jacchus. I. Effects of 3-(1,3-dihydro-1-oxo-2H-isoindol-2-yl)-2,6-dioxopiperidine (EM12) on skeletal development. Archives of toxicology. 1988;61(3):165-79.

4.    Stephens TD, Bunde CJ, Fillmore BJ. Mechanism of action in thalidomide teratogenesis. Biochemical pharmacology. 2000;59(12):1489-99.

5.    Nowack E. [The sensitive phase in thalidomide embryopathy]. Humangenetik. 1965;1(6):516-36.

6.    Kajii T, Kida M, Takahashi K. The effect of thalidomide intake during 113 human pregnancies. Teratology. 1973;8(2):163-6.

7.    Ashby J, Tinwell H. Thalidomide is not a human mutagen. Bmj. 2002;325(7374):1245.

8.    Sheskin J. Thalidomide in the Treatment of Lepra Reactions. Clinical pharmacology and therapeutics. 1965;6:303-6.

9.    Deng L, Ding W, Granstein RD. Thalidomide inhibits tumor necrosis factor-alpha production and antigen presentation by Langerhans cells. The Journal of investigative dermatology. 2003;121(5):1060-5.

10.    Muller GW, Chen R, Huang SY, Corral LG, Wong LM, Patterson RT, et al. Amino-substituted thalidomide analogs: potent inhibitors of TNF-alpha production. Bioorganic & medicinal chemistry letters. 1999;9(11):1625-30.

11.    Therapontos C, Erskine L, Gardner ER, Figg WD, Vargesson N. Thalidomide induces limb defects by preventing angiogenic outgrowth during early limb formation. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 2009;106(21):8573-8.

12.    Sherbet GV. Therapeutic Potential of Thalidomide and Its Analogues in the Treatment of Cancer. Anticancer research. 2015;35(11):5767-72.

13.    Eichner R, Heider M, Fernandez-Saiz V, van Bebber F, Garz AK, Lemeer S, et al. Immunomodulatory drugs disrupt the cereblon-CD147-MCT1 axis to exert antitumor activity and teratogenicity. Nature medicine. 2016;22(7):735-43.

14.     Tian C, Xiu P, Meng Y, Zhao W, Wang Z, Zhou R. Enantiomerization Mechanism of Thalidomide and the Role of Water and Hydroxide Ions. Chemistry - A European Journal. 2012;18(45):14305-14313.

15.          Jacques V, Czarnik A, Judge T, Van der Ploeg L, DeWitt S. Differentiation of antiinflammatory and antitumorigenic properties of stabilized enantiomers of thalidomide analogs. Proceedings of the National Academy of Sciences. 2015;:201417832.

16.          Vianna FS, Schuler-Faccini L, Leite JC, de Sousa SH, da Costa LM, Dias MF, et al. Recognition of the phenotype of thalidomide embryopathy in countries endemic for leprosy: new cases and review of the main dysmorphological findings. Clinical dysmorphology. 2013;22(2):59-63.


 

Category: