Progeria - căn bệnh hiếm về lão hóa sớm   


Progeria hay Hutchchinson-Gilford Progeria Syndrome (HGPS) là hội chứng về di truyền rất hiếm gặp ở người. Progeria được miêu tả đầu tiên vào năm 1886 bởi Jonathan Hutchinson [1] và năm 1897 bởi Hastings Gilford [2] vì thế hội chứng được đặt theo tên của Hutchinson và Gilford. Từ progeria xuất phát từ tiếng Hi Lạp có nghĩa là “lão hóa sớm”. Một nghiên cứu ở Hà Lan cho thấy trong 4 triệu trẻ chỉ có 1 trẻ mắc phải hội chứng này [3]. Cho đến tháng 1 năm 2017 thế giới chỉ có 144 trường hợp được ghi nhận ở 46 nước và tăng lên theo từng năm [4]. Tốc độ lão hóa của trẻ rất nhanh, gấp 8 đến 10 lần người bình thường vì thế một đứa trẻ 10 tuổi lại có các bệnh về hô hấp, tim mạch và xương khớp giống như người 70 tuổi. Trẻ mắc phải hội chứng này thường có bề ngoài rất giống nhau mặc dù thuộc các dân tộc khác nhau, thường mất ở độ tuổi trung bình là 12.6 tuổi (trong khoảng từ 8 đến 21 tuổi). Hầu hết không sống qua tuổi vị thành niên, chỉ một hoặc hai trường hợp sống qua 20 tuổi [5].

 Sam Berns mắc hội chứng Progeria nhưng luôn lạc quan, vui vẻ. Cậu được biết đến qua phim tài liệu Life According to Sam, một video phỏng vấn trên TEDx Talk. Tuy nhiên, cậu đã mất ở tuổi 17.

Năm 2003, nhóm nghiên cứu của Tiến sĩ Nicolas Levy (Marseille) và những nhà nghiên cứu của NIH (National Institutes of Health) đã phát hiện ra nguyên nhân của hội chứng này. HGPS gây ra bởi một đột biến ở gene LMNA, gene này sản xuất ra protein Lamin A, một protein quan trọng của màng nhân, đó là phức hợp các phân tử bề mặt nằm giữa màng trong của nhân và chất nhiễm sắc [5]. Lamin giúp duy trì hình dạng và sự ổn định của nhân tế bào, tham gia vào quá trình điều hòa sao chép DNA, phiên mã DNA, quá trình phát triển và biệt hóa của tế bào. Đột biến ở gen LMNA làm mất đi 50 amino acid ở đầu carboxy của prelamin A tạo thành protein progerin. Sự tích lũy progerin ở nhân tế bào HGPS gây nên nhiều thay đổi về hình thái và chức năng dẫn đến tế bào sớm lão hóa [6].

Mặc dù sinh ra giống với các trẻ bình thường khác, trẻ mắc phải hội chứng Progeria bắt đầu biểu hiện nhiều đặc điểm lão hóa sớm vào khoảng 18-24 tháng tuổi. Quá trình phát triển của trẻ hầu hết rất giống nhau. Cân nặng trung bình lúc mới sinh khoảng 3 kg, cao khoảng 50 cm. Nhưng trẻ đến 12 tuổi chỉ khoảng 96 cm đến 128 cm, cân nặng khoảng 9.3 kg đến 20.7 kg. Trẻ mắc phải hội chứng Progeria phát triển rất chậm. Tóc thường rất ít cũng như lông mày, lông mi gần như biến mất. Da thường mỏng, nhạt màu đặc biệt ở trên đầu có thể dễ dàng thấy các mạch máu. Lớp mỡ dưới da của trẻ biến mất bắt đầu từ khoảng 6 tháng tuổi, ban đầu là ở tay, chân rồi đến ngực, eo cuối cùng là ở khuôn mặt. Ban đầu trẻ không có triệu chứng liên quan đến tim mạch. Nhưng đến 6 đến 8 tuổi, trẻ thường thở dốc và có huyết áp cao, mắc phải các bệnh về tim mạch: xơ vữa động mạch, bệnh tim, tai biến mạch máu não... Tuy nhiên về trí tuệ thì phát triển như những trẻ bình thường. Trường hợp trẻ mắc phải hội chứng Progeria có anh hoặc em cùng mắc phải hội chứng này rất thấp. Đây là hội chứng do đột biến ngẫu nhiên nên xác suất trẻ mắc phải hội chứng trong gia đình đã có người mắc phải với những đứa trẻ trong các gia đình khác là như nhau [5].

Tế bào bình thường (trên) so với tế bào người mắc HGPS (dưới)

Hiện nay chưa có phương pháp điều trị cho Progeria đạt hiệu quả cao. Hầu hết các biện pháp nhằm mục đích giảm các biến chứng như sử dụng hormone, liệu pháp gen hoặc các loại thuốc có thể làm giảm tác hại của progerin.

Famesyltransferase inhibitors (FTIs) là thuốc được dùng để chữa trị ung thư và được sử dụng như phương pháp chủ yếu để chữa trị Progeria. Hàm lượng progerin thực sự giảm khi áp dụng FTI, kết quả cho thấy trẻ tăng về cân nặng, cải thiện cấu trúc xương, tăng lưu thông máu và tăng tuổi thọ [7]. Tuy nhiên, FTI lại làm phá hủy lamin B, tạo nên nhân tế bào có dạng donut, và tăng sự đứt gãy DNA trong tế bào HGPS [8]. Vì vậy, FTI được kết hợp với pravastatin và zoledronic acid để giảm các tác dụng phụ khi điều trị.

Bởi vì đột biến HGPS liên quan đến hoạt hóa vùng pre-mRNA, nên có thể sử dụng phương pháp về RNA để kiềm hãm vùng này. Phương pháp thay đổi hình dạng của RNA ở tế bào nguyên bào sợi của HGPS bằng đoạn oligonucleotide bám vào vùng mục tiêu đã thành công trên mô hình chuột, kết quả làm tăng trọng lượng, kéo dài thời gian sống và sửa chữa một vài đột biến. Một cách tiếp cận khác là sử dụng siNRA để kiềm hãm biểu hiện progerin [9].

Nhiều biến đổi ở HGPS giống như liên quan đến sự khác thường của các tế bào gốc. Trong ống nghiệm, progerin tấn công nhiều tế gốc trung mô quan trọng. Hơn nữa, ở tế bào của các động vật mô hình, khả năng phát triển của các tế bào gốc biểu bì giảm, biểu hiện progerin trên da, các tế bào gốc biểu bì trưởng thành bị suy giảm, khó lành các vết thương. Vì thế, có thể sử dụng các tế bào bình thường hoặc các tế bào gốc mô được biệt hóa từ tế bào gốc vạn năng cảm ứng (iPS) để thay thế các tế bào bị đột biến [9].

Progerin là đột biến trội, nghĩa là chỉ cần một gen bị sai hỏng cũng sẽ dẫn đến hội chứng HGPS. Vì thế liệu pháp gen hướng đến việc sửa sai gen bị hỏng này. Ví dụ, bằng các phương pháp zinc-finger, TALEN hoặc CRISPR, gen LMNA được sửa chữa và các tế bào đã sửa chữa được đưa lại vào cơ thể người bệnh. Liệu pháp này đã thành công trong việc sửa chữa các tế bào iPS của người mắc phải hội chứng HGPS và đưa lại vào cơ thể người đó [10].

HGPS là hội chứng rất hiếm gặp trên thế giới và tỉ lệ tử vong gần như là 100%.Số lượng trẻ mắc bệnh ngày càng tăng. Trong thập kỉ qua có khá nhiều nghiên cứu về Progeria, hi vọng các nhà khoa học có thể tìm các biện pháp tốt hơn để điều trị hội chứng nguy hiểm này.

Tác giả: Võ Thị Hạnh Đan (Đại học Khoa học Tự nhiên TP. HCM)

Tài liệu tham khảo:

  1. Hutchinson J (1886). "Case of congenital absence of hair, with atrophic condition of the skin and its appendages, in a boy whose mother had been almost wholly bald from alopecia areata from the age of six". Lancet. I (3272): 923. doi:10.1016/S0140-6736(02)06582-0.
  2. Gilford H; Shepherd, RC (1904). "Ateleiosis and progeria: continuous youth and premature old age". Brit. Med. J. 2 (5157): 914–8. PMC 1990667Freely accessible. PMID 14409225.
  3. Hennekam RC (2006). "Hutchinson–Gilford progeria syndrome: review of the phenotype".Am. J. Med. Genet. A. 140 (23): 2603–24. doi:10.1002/ajmg.a.31346. PMID 16838330.
  4. Progeria Research Foudation, http://www.progeriaresearch.org/prf-by-the-numbers.html [Accessed March 24, 2017].
  5. "Progeria Info". http://www.progeria.be/?page_id=165&lang=en [Accessed March 25, 2017].
  6. Gabriel D, Gordon LB, Djabali K (2016). “Temsirolimus Partially Rescues the Hutchinson-Gilford Progeria Cellular Phenotype”. PLoS ONE 11(12): e0168988. doi:10.1371/journal.pone.0168988
  7. Gordon LB, Kleinman ME, Miller DT, et al (2012). Clinical trial of a farnesyltransferase inhibitor in children with Hutchinson–Gilford progeria syndrome. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 2012;109(41):16666-16671. doi:10.1073/pnas.1202529109.
  8. Stephen A. Adam et al (2013). Disruption of lamin B1 and lamin B2 processing and localization by farnesyltransferase inhibitors. Nucleus Vol. 4 , Iss. 2,2013.
  9. Gordon LB et al (2014). Progeria: A Paradigm for Translational Medicine. Cell Volume 156, Issue 3, p400–407.
  10. Liu et al (2011). Targeted gene correction of laminopathy-associated LMNA mutations in patient-specific iPSCs. Cell Stem Cell Volume 8, Issue 6, p688–694.