Nghiên cứu cơ chế bệnh Alzheimer  


Tiến trình viêm kích thích tế bào thần kinh đệm giải phóng protein ASC. Protein ASC được biết đến với vai trò thúc đẩy dấu hiệu của bệnh Alzheimer trong não của chuột – sự tích tụ và lắng động của protein amyloid-β

Từ quan điểm trên, bệnh Alzheimer có thể được xem xét trên khía cạnh tương đối đơn giản: nó đòi hỏi sự tích lũy protein amyloid-β trong não, điều này sẽ dẫn đến triệu chứng mất trí nhớ. Nhưng khi tất cả những nhân tố tham gia này được xem xét, nó là một quá trình phức tạp. Ví dụ, khi tiến triển của quá trình viêm, có nhiều chỉ số của quá trình này ở người bệnh Alzheimer: mức độ phân tử miễn dịch được gia tăng; tế bào hỗ trợ thần kinh được gọi là tế bào thần kinh đệm phản ứng mạnh với những mô bất thường; và những thay đổi tăng lên trong trong mạch máu chuyên biệt của mạch máu não. Hơn thế nữa, những thay đổi di truyền ở tế bào thần kinh đệm có thể gia tăng nguy cơ tiến triển của bệnh Alzheimer2. Nhưng mặc dù những những chi tiết của bằng chứng này liên quan đến làm thế nào viêm có thể thúc đẩy bệnh đang là câu hỏi khó trả lời. Trên trang số 355, Venegas và cộng sự3 cung cấp những bằng chứng rằng ở chuột chất nền ngoại  bào của protein kích hoạt miễn dịch thúc đẩy sự tích lũy amyloid-β.

Amyloid- β có nguồn gốc từ một loại protein có kích thước lớn, có tên gọi là protein tiền thân amyloid (amyloid precursor protein –APP), chúng bị cắt thành những peptide ngắn. Những đột biến ở APP cũng như các enzyme của quá trình này có thể là nguyên nhân trực tiếp gây ra bệnh Alzheimer, nếu các yếu tố trên dẫn đến sự tổng hợp amyloid - β mà có khả năng tập hợp thành từng cụm hòa tan, gây hại cho tế bào. Những phân tử hòa tan amyloid- β trãi qua quá trình tổng hợp và bị lắng đọng trong các mô não thành các đám được gọi là tiểu thể amyloid (amyloid  plaques)4. Phát hiện đột phá này đã hỗ trợ cho các nghiên cứu trên bệnh Alzheimer. Nhưng cơ chế đặc biệt gây ra bởi sự hình thành các tiểu thế đang gặp phải những khó khăn. Và cho đến nay, tất cả các phase II của thử nghiệm lâm sàng trong liệu pháp diều trị thay thế đã thất bại5, 6, việc nhận diện các phân tử đặc biệt trong sự hình thành tiểu thể có sẽ sẽ được khuyến khích bởi có thể thúc đẩy sự phát triển của các liệu pháp diều trị tốt hơn.

Venegas và cộng sự đã bắt đầu từ những quan sát trước đó7 liên quan tới chuột thiếu hụt protein NLRP3 có vai trò ngăn chặn sự lắng đọng amyloid – β. Kết quả này đạt được bằng cách loại bỏ NLRP3 gene trong một dòng chuột có tên là APP/PSI, chúng bị biến đổi gen để biểu hiện gen của người chứa những đột biến liên quan đến bệnh Alzheimer. Nghiên cứu trên đối tượng này đã chỉ ra sự lắng đọng nhiều amyloid – β và sự suy giảm nhận thức. NLRP3 là một cảm biến miễn dịch trong não, được tìm thấy trong các tế bào miễn dịch của trung tâm thần kinh dược gọi là các tế bào tiểu thần kinh dệm (microglia). Chúng phát hiện các hợp chất sinh hóa bất thường bao gồm những sản phẩm từ các tế bào bị tổn thương và khởi động hình hình thành phức hợp protein nội bào được gọi tên là inflammasome. Protein này chứa NLRP3, mang các sợi tơ dài của protein ASC và enzyme có tên là caspase-18.

Chức năng của inflmmasome được mô tả là cho phép tế bào phóng thích protein tiền viêm interleukin-1β (IL-1β) và Il-18, chúng được sản xuất trong đáp ứng sớm với các tín hiệu viêm của bệnh Alzheimer, dạng hòa tan của amyloid – β9, IL-18 là các chất trung gian miễn dịch mạnh có vai trò quan trọng trong hàng rào của cơ thể chủ và đáp ứng viêm. Có lẻ bới vì ảnh hưởng tiềm tàng của chúng, những interleukins này được giữ ở trong tế bào cho đến khi hình thành inflammasome, để đảm bảo rằng chúng được giải phóng ra khi cần thiêt.

Sự hình thành inflammasome nội bào được theo sau bởi sự giải phóng phức hợp ASC của tế bào được gọi là ASC specks (Hình 1). Trong nhiều tế bào không phải miễn dịch, sự giải phóng ASC-specks đi cùng với cái chết của tế bào10, nhưng trong tế bào miễn dịch bao gồm những tế bào tiểu thần kinh đệm, ASC specks giải phóng thường được dung nạp tốt hơn và kích thích viêm – có lẽ bởi vì ASC specks bị chiếm bởi các tế bào tiểu thần kinh đệm xung quanh để làm trung gian cho việc giải phóng interleukin. 

Hình 1. Protein amyloid – β và viêm. Sự tích lũy peptide hòa tan amyloid – β và sự lắng đọng tiếp theo trong các cụm được gọi là tiểu thể ở não là nhân tố quan trọng của bệnh Alzheimer. a. Sự tích lũy amyloid – β có thể kích thích sự hình thành tiền chất của protein phản ứng viêm như là pro-IL-1 , trong những tế bào miễn dịch ở não gọi là tế bào tiểu thần kinh đệm. b. Trong tiến triển bệnh, các tế bào bị phá hủy và giải phóng những sản phẩm mà có thể kích thích hình thành phức hợp protein tiền viêm được gọi là inflammasome trong tế bào tiểu thần kinh đệm. c. Inflammasome phân cắt pro-IL-1 β để sản xuất ra protein IL-1 β, hợp chất này được giải phóng và kích hoạt phản ứng viêm trong não. Tế bào tiểu thần kinh đệm cũng giải phóng protein ASC (một thành phần của inflammasome) được gọi là ASC specks. Venegas và cộng sựđã cung cấp bằng chứng ở chuột liên quan tới ASC specks tương tác với sự tích lũy amyloid – β để thúc đẩy sự lắng đọng các tiểu thể.

Venegas và cộng sự phát hiện liệu rằng sự bảo vệ khỏi sự lắng đọng amyloid – β quan sát ở chuột mà thiếu đi NLRP3 có thể liên quan tới ASC specks. Thứ nhất, các tác giả trộn ASC specks với amyloid – β trong in vitro. Họ nhận thấy dạng tích lũy giống amyloid được hình thành nhanh trong sự hiện diện ASC specks, specks có nồng độ càng cao thì sự tích lũy càng nhiều. Các nhà nghiên cứu cũng chứng tỏ rằng ASC đã được kết hợp lại trong tích lũy amyloid – β ở tubes thí nghiệm.

Các nghiên cứu trên in vivo, Venegas và đồng nghiệp đã chỉ ra rằng chuột APP/PS1 biến đổi gen để thiếu hụt ASC có sự lắng đọng ít amyloid – β trong não và thể hiện khả năng nhớ tốt hơn ở những chuột APP/PS1 mà ASC hiện diện. Tiếp theo,  các tác giả tiêm dịch chiết từ chuột APP/PS1 già vào não của chuột con trong cùng một dòng mà không phát triển các tiểu thể. Dịch chiết não có thể kích thích sự hình thành lắng đọng amyloid – β ở não của chuột con APP/PS1 mà thiếu đi ASC sẽ thúc đẩy yếu sự hình thành tiểu thể ở chuột con APP/PS1 nhận.

Cuối cùng, nhóm nghiên cứu nhận thấy rằng kháng thể của ASC có thể ngăn cản specks kết hợp với các protein khác, ngắn cản sự hình thành hợp chất giống amyloid khi kết hợp với ASC specks và amyloid – β in vitro. Hơn thế nữa, khi dịch chiết não từ chuột APP/PS1 được tiêm vào động vật nhận cùng với kháng thể ASC, sự tích lũy amyloid – β bị giảm xuống, so sánh với nghiệm thức thiếu đi kháng thể.

Cùng với đó số liệu của Venegas và cộng sự đã củng cố rằng ASC specks giúp thúc đẩy sự tích lũy amyloid – β ở chuột APP/PS1. Các thí nghiệm của nhóm nghiên cứu thực sự thử thách, bởi vì cả protein ASC và amyloid – β peptides có khuynh hướng tích lũy lại không chỉ với chính nó mà còn với những protein khác11. Tuy nhiên, các tác giả đã sử dụng cẩn thận mẫu đối chứng cho phép chúng chứng minh rằng hiện tượng họ báo cáo phản ánh sự tương tác sinh học có ý nghĩa thay vì sự tích lũy không đặc hiệu.

Bài báo này chỉ ra được chiến lược điều trị bệnh trong tương lai? Hiện tại, không có sự chắc chắn nào về mối liên quan giữa đặc điểm di truyền ảnh hưởng đến tính mẫn cảm của bệnh Alzheimer và con đường NLRP3-inflammasome-ASC specks. Nếu tìm thấy, điều này có thể định hướng nghiên cứu trong tương lai. Dù sao ở chuột, hoạt động của inflammasome dường như thúc đẩy quá trình lão hóa não bộ ở nhiều cấp độ12, bằng cách gây ra phản ứng viêm ử mức độ nhỏ (cả hệ thống và trung ương thần kinh) điều mà liện hệ với tuổi tác và béo phì ở giai đoạn trung niên – Cả hai yếu tố nguy cơ ở người bệnh Alzheimer.

Nếu liệu pháp giả định có hiệu quả, thật sự quan trọng để chắc chắn mỗi khía cạnh của con đường nhắm đến mục tiêu. Ức chế giai đoạn đầu của quá trình, như sự hình thành inflammasome trung gian NLRP3 sẽ có một ảnh hưởng rộng, cũng như đưa đến nguy cơ tiềm ẩn liên quan đến hàng rào bảo vệ của vật chủ13. Ngược lại, giai đoạn sau của quá trình – ngăn chặn sự hình thành ASC specks một cách chọn lọc trong não sẽ chuyên biệt hơn, nhưng có thể không đủ để ức chế nhiều cơ chế gây bệnh liên quan đến Alzheimer. Mặc dù sự khó khắn này (với nhiều vấn đề ở tất cả các liệu pháp trực tiếp), nó đang được tiếp sức để có nhiềm khám phá về các cơ chế mới trong điều trị bệnh Alzheimer.

Nguồn: Nature

Biên dịch: Nguyễn Thị Thu Hoài

Tài liệu tham khảo:

1. Ransohoff, R. M. Science 353, 777–783 (2016). DOI: 10.1126/science.aag2590

2. Karch, C. M. & Goate, A. M. Biol. Psychiatry 77, 43–51 (2015). DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.biopsych.2014.05.006

3. Venegas, C. et al. Nature 552, 355–361 (2017). doi:10.1038/nature25158

4. Musiek, E. S. & Holtzman, D. M. Nature Neurosci18, 800–806 (2015). doi:10.1038/nn.4018

5. Selkoe, D. J. Ann. Neurol. 74, 328–336 (2013). DOI: 10.1002/ana.24001

6. Cummings, J. Clin. Transl. Sci. DOI: 10.1111/cts.12491

7. Heneka, M. T. et al. Nature 493, 674–678 (2013). DOI: 10.1111/cts.12491

8. Elliott, E. I. & Sutterwala, F. S. Immunol. Rev. 265, 35–52 (2015). DOI: 10.1111/imr.12286

9. Landreth, G. E. & Reed-Geaghan, E. G. Curr. Top. Microbiol. Immunol. 336, 137–153 (2009). DOI: 10.1007/978-3-642-00549-7_8

10. Franklin, B. S. et al. Nature Immunol. 15, 727–737 (2014). doi:10.1038/ni.2913

11. Oroz, J., Barrera-Vilarmau, S., Alfonso, C., Rivas, G. & de Alba, E. J. Biol. Chem. 291, 19487–19501 (2016). DOI: 10.1074/jbc.M116.741082

12. Youm, Y.-H. et al. Cell Metab. 18, 519–532 (2013). DOI: 10.1016/j.cmet.2013.09.010

13. Kumar, M. et al. J. Virol. 87, 3655–3667 (2013). DOI: 10.1128/JVI.02667-12