Ung thư vú: các phương pháp phân loại và ứng dụng lâm sàng  

Ung thư vú: các phương pháp phân loại và ứng dụng lâm sàng

Mai Trần¹

¹ Khoa Công Nghệ Sinh Học, Đại học Quốc Tế - Đại hoc Quốc Gia TPHCM

Tóm tắt:

Với bệnh ung thư vú, việc phân loại chính xác bệnh trên từng bệnh nhân đóng vai trò quyết định trong việc lựa chọn liệu pháp chữa trị thích hợp. Phương pháp phân loại bệnh truyền thống dựa trên tuổi, giai đoạn bệnh, mức độ bất thường của tế bào ung thư, tình trạng di căn, biểu hiện của các thụ thể hoóc môn và thụ thể yếu tố phát triển biểu mô người 2 (HER2- human epidermal growth factor receptor 2) được áp dụng phổ biến ở nhiều nơi trên thế giới. Phương pháp phân loại này khá hiệu quả khi xét áp dụng trên từng nhóm bệnh nhân nhưng lại thể hiện có những hạn chế nhất định khi xét áp dụng trên từng trường hợp bệnh nhân cụ thể. Gần đây, một phương pháp phân loại mới dựa trên đặc điểm biểu hiện gen của từng bệnh nhân được phát triển và ứng dụng trong tiên lượng bệnh, dự đoán khả năng di căn và đáp ứng với các liệu pháp chữa trị. Hiệu quả của việc ứng dụng phương pháp mới trong lâm sàng vẫn còn đang được khảo sát, tuy nhiên, kết quả thu được qua nghiên cứu từ các phòng thí nghiệm rất khả quan. Hội đồng các chuyên gia từ hội nghị quốc tế St Gallen về Ung thư Vú đã đưa ra những khuyến cáo cụ thể cho việc phân loại bệnh và các liệu pháp điều trị thích hợp cho từng loại, hứa hẹn sẽ giảm bớt tỉ lệ tử vong do ung thư vú trong tương lai. Việc ứng dụng các xét nghiệm phân tử rộng rãi ở Việt Nam còn khó thực hiện do điều kiện tài chính và cơ sở vật chất nước ta chưa cho phép, tuy nhiên, việc áp dụng phương thức phân loại mới và các liệu pháp điều trị do các chuyên gia từ hội nghị quốc tế St Gallen đưa ra là hoàn toàn khả thi.

Giới thiệu

Bệnh ung thư vú là loại bệnh ung thư phổ biến đứng hàng thứ hai trên thế giới (chỉ sau ung thư phổi) (1). Theo thống kê của Tổ chức Y tế Thế giới (WHO) và Cơ quan Quốc tế về Nghiên cứu Ung thư thì có khoảng 1.67 triệu ca ung thư vú mới được chẩn đoán và 522 ngàn ca tử vong do ung thư vú trên toàn thế giới trong năm 2012 (1). Có rất nhiều nguyên nhân dẫn đến tỉ lệ tử vong cao ở bệnh nhân ung thư vú, một trong số đó là do phương pháp trị liệu không thích hợp bắt nguồn từ sự thiếu chính xác trong phân loại bệnh và dự đoán đáp ứng liệu pháp với từng bệnh nhân. Nhiều nghiên cứu tìm hiểu về bản chất sinh học của bệnh nhằm phát triển phương pháp hiệu quả hơn trong phân loại, tiên lượng và dự đoán đáp ứng với các liệu pháp điều trị đã được thực hiện ở nhiều quốc gia. Kết quả là phương pháp phân loại phân tử đã hình thành, cùng với phương pháp phân loại truyền thống, trở thành công cụ đắc lực cho các bác sĩ trong việc lựa chọn liệu pháp điều trị thích hợp.

Bài viết tổng hợp các kiến thức hiện tại trong lĩnh vực phân loại bệnh ung thư vú và cung cấp đề xuất từ hội đồng các chuyên gia quốc tế về phương thức phân loại và liệu pháp thích hợp cho các bệnh nhân giai đoạn đầu. Bài viết đồng thời đề cập đến tình trạng ung thư vú ở Việt Nam và gợi ý phương pháp phân loại và chữa trị phù hợp với tình trạng nước nhà.

Bệnh ung thư vú và phương pháp phân loại truyền thống

Ung thư vú là loại ung thư hình thành và phát triển ở bộ phận vú của nữ giới và cả nam giới.  Thuật ngữ “ung thư vú” thường được dùng để chỉ ung thư phát triển từ các tế bào biểu mô (carcinoma) vú.  Trong một số trường hợp hiếm gặp, ung thư mô mềm (sarcoma) hoặc ung thư tế bào hệ bạch huyết (lymphoma) cũng có thể hình thành ở vú. Có rất nhiều loại ung thư vú khác nhau với rất nhiều điểm khác nhau trong biểu hiện bệnh, quá trình phát triển, đáp ứng với các phương pháp chữa trị, khả năng di căn và tái phát. Do đó, xác định đúng loại ung thư vú đóng vai trò rất quan trọng trong quyết định liệu pháp điều trị.

Phương pháp phân loại ung thư vú truyền thống dựa trên hình thái mô bệnh học và biểu hiện của thụ thể hoóc môn và thụ thể yếu tố phát triển biểu mô người 2 (HER2- human epidermal growth factor receptor 2) của các tế bào ung thư từ mẫu mô sinh thiết lấy từ khối u. Các loại ung thư vú và đặc điểm của từng loại theo phân loại ung thư vú truyền thống được trình bày ở Bảng 1.

Bảng 1: Phân loại ung thư vú truyền thống.

Các kiến thức cơ bản về ung thư vú được tập hợp từ các trang web của American Cancer Society (www.cancer.org), National Cancer Institue (www.cancer.gov), tổ chức Susan G. Komen (ww5.komen.org), Cancer.Net, và Breastcancer.org.

Phương pháp phân loại ung thư vú mới: phân loại phân tử dựa trên biểu hiện gen

Phương pháp phân loại truyền thống được ứng dụng rộng rãi trên toàn thế giới, đóng vai trò quan trọng trong tiên lượng bệnh và quyết định liệu pháp điều trị thích hợp cho từng bệnh nhân bị ung thư vú. Trong các loại ung thư vú kể trên thì ung thư vú dạng xâm lấn nhận được sự quan tâm của rất nhiều nhà nghiên cứu và bác sĩ do tính chất nguy hiểm của nó. Các yếu tố thường được xét đến khi đánh giá ung thư vú xâm lấn là tuổi, tình trạng hạch bạch huyết ở nách, kích thước khối u, đặc tính mô học (đặc biệt là mức độ khối u và sự xâm lấn mạch bạch huyết), tình trạng thụ thể hoóc môn, và tình trạng HER2 (2, 3). Sự kết hợp của tất cả các yếu tố này khá hiệu quả trong việc đánh giá nguy cơ và tiên lượng bệnh đối với từng nhóm bệnh nhân, nhưng vẫn còn nhiều hạn chế khi đánh giá trên từng cá thể người bệnh. Nhiều bệnh nhân thuộc cùng nhóm với các đặc tính bệnh tương tự nhau nhưng lại có những kết quả lâm sàng rất khác nhau (2). Vì vậy, việc tìm ra những phương pháp phân loại ung thư vú tốt hơn là rất cần thiết để xác định tiên lượng và liệu pháp điều trị thích hợp cho từng bệnh nhân.

Trong hơn 10 năm trở lại đây, các phương pháp phân tử khác nhau, đặc biệt là phương pháp mô tả biểu hiện gen (gene expression profiling), được sử dụng ngày càng nhiều nhằm phân loại bệnh và dự đoán đáp ứng với các liệu pháp chữa trị một cách chính xác hơn. Các nghiên cứu cho thấy phương pháp mới này có hiệu quả vượt trội so với phương pháp truyền thống và có ảnh hưởng lớn đến việc trị liệu cho bệnh nhân ung thư vú (3, 5, 6, 9). Phương pháp phân loại bệnh nhân dựa trên mô tả biểu hiện gen bắt nguồn từ một nghiên cứu của Perou C.M. và cộng sự vào năm 2000 (4). Dựa trên lý luận rằng sự đa dạng trong biểu hiện kiểu hình của các khối u là do sự đa dạng trong biểu hiện gen quyết định, nhóm nghiên cứu đã dùng DNA microarray để nghiên cứu biểu hiện gen của các tế bào khối u nhằm tìm ra các mảng tương đồng trong biểu hiện gen giữa các mẫu mô, từ đó hình thành cơ sở phân tử cho việc phân loại ung thư vú. Perou C.M. và cộng sự đã xác định được một nhóm gen có biểu hiện khác biệt đáng kể giữa các khối u khác nhau (gọi là “nhóm gen bản chất – intrinsic gene set”) so với các mẫu mô trong của cùng một khối u. Dựa vào biểu hiện của nhóm gen này, các mẫu mô đã được chia thành các nhóm khác nhau. Các mẫu mô trong cùng nhóm có biểu hiện của nhóm gen bản chất tương tự nhau. Ứng dụng phương pháp tương tự, Sorlie T. và cộng sự đã chia ung thư vú thành sáu phân nhóm (subtypes) và chứng tỏ rằng bệnh nhân thuộc các phân nhóm khác nhau có khả năng sống không mắc bệnh trở lại (relapse-free survival) khác nhau (5). Một nghiên cứu độc lập khác được tiến hành trên một nhóm mẫu độc lập đã phát hiện ra một nhóm gen khác (gọi là marker genes). Nhóm nghiên cứu đã dựa vào biểu hiện của nhóm marker genes để xác định các biểu hiện đặc trưng, giúp tiên lượng bệnh (prognosis signatures) và chia mẫu thành hai nhóm, một có tiên lượng tốt (good prognosis signature) và một có tiên lượng xấu (poor prognosis signature) (6). Khi so sánh hiệu quả của phương pháp phân loại này với các phương pháp phân loại truyền thống tại thời điểm đó, nhóm nghiên cứu đã cho thấy tính ưu việt của phương pháp phân tử trong việc dự đoán khả năng đáp ứng với liệu pháp điều trị bổ trợ toàn hệ thống sau giải phẫu (adjuvant systemic therapy) (3).

Trong khi quyết định liệu pháp chữa trị cho bệnh nhân ở các giai đoạn sau của ung thư vú thường không có nhiều tranh cãi thì chọn lựa một phương pháp điều trị thích hợp cho bệnh nhân mắc ung thư vú giai đoạn đầu là vấn đề được nghiên cứu và tranh luận rất nhiều. Giai đoạn đầu được xác định là ung thư chỉ tập trung ở vú hoặc chỉ vươn đến hạch bạch huyết ở nách. Các bệnh nhân này thường được chỉ định giải phẫu thuật loại bỏ khối u bằng cách cắt bỏ toàn bộ vú (mastectomy) hoặc cắt bỏ phần vú chứa khối u (lumpectomy) kết hợp với xạ trị toàn bộ vú. Một phần không nhỏ các bệnh nhân sau phẫu thuật lại tái bệnh hoặc di căn. Liệu pháp điều trị bổ trợ toàn hệ thống sau giải phẫu (bao gồm hoá trị, sử dụng tác nhân nội tiết, và liệu pháp tấn công HER2) (7) giúp loại bỏ các tế bào ung thư còn sót lại trong cơ thể, làm giảm nguy cơ di căn và tái phát. Tuy nhi­ên, các liệu pháp điều trị bổ trợ toàn hệ thống sau giải phẫu, đặc biệt là hoá trị, có rất nhiều phản ứng phụ nguy hiểm, cấp tính và lâu dài làm ảnh hưởng đến chất lượng cuộc sống của bệnh nhân. Quyết định thực hiện hay không thực hiện và lựa chọn liệu pháp điều trị bổ trợ toàn hệ thống sau giải phẫu thích hợp là rất quan trọng vì điều trị dưới mức cần thiết sẽ dẫn đến tái bệnh và di căn và điều trị quá mức cần thiết sẽ làm ảnh hưởng đến sức khoẻ và chất lượng cuộc sống sau này của bệnh nhân. Vì các phương pháp phân loại bệnh và dự đoán nguy cơ tái phát và/hoặc di căn truyền thống không chính xác nên hơn 80% bệnh nhân được chỉ định liệu pháp điều trị bổ trợ toàn hệ thống sau giải phẫu trong khi chỉ khoảng 40% bệnh nhân tái bệnh và chết do di căn (8). Nhiều nghiên cứu cho thấy di căn không phải là một kiểu hình mắc phải ở giai đoạn trễ của ung thư mà là đặc tính bản chất của từng khối u và có thể phát hiện bằng mô tả biểu hiện gen. Các khối u có khả năng di căn có các biểu hiện gen đặc trưng mà các khối u ít có khả năng di căn không có (3, 8, 9). Vì vậy, phương pháp phân loại phân tử có ý nghĩa rất lớn với việc phân loại bệnh nhân cho liệu pháp điều trị bổ trợ toàn hệ thống sau giải phẫu. Nhiều nghiên cứu về sau chứng tỏ rằng ung thư vú có thể được phân loại dựa trên biểu hiện gen thành các phân nhóm và các phân nhóm này có sự khác biệt rõ ràng về tỉ lệ mắc bệnh (10), tỉ lệ sống (survival rate) (5, 11, 12), đáp ứng liệu pháp chữa trị (13, 14), khả năng di căn (3, 6) và đề cao khả năng sử dụng phương pháp này để dự đoán kết quả lâm sàng. Ngoài ra, sự khác biệt phân tử quyết định sự khác biệt kiểu hình của từng phân nhóm có thể dẫn đến những phát hiện mục tiêu điều trị mới (15).

Có nhiều tranh cãi về số lượng các phân nhóm từ khi phương pháp phân loại phân tử được phát hiện cho đến năm 2011, tại hội nghị quốc tế St Gallen về Ung thư Vú, các chuyên gia đã đưa ra khuyến cáo phân loại ung thư vú thành bốn phân nhóm Luminal A, Luminal B (được gọi là “Luminal” vì có biểu hiện gen tương tự như các tế bào lòng ống (luminal cells)), HER2+ (có nhiều biểu hiện của gen HER2), Basal-like (có biểu hiện gen tương tự như các tế bào nền (basal cells)) với các định nghĩa về mặt bệnh học lâm sàng của từng loại phân nhóm và liệu pháp điều trị bổ trợ toàn hệ thống sau giải phẫu tương ứng (16) (Bảng 2). Cũng cần lưu ý là các dấu hiệu (markers) sử dụng trong lâm sàng không hoàn toàn phân loại được bệnh nhân theo phân nhóm phân tử một cách chính xác 100%, đặc biệt là nhóm Basal-like (chỉ có 70-80% là âm tính bộ ba). Tuy nhiên, độ chính xác khi sử dụng kết hợp các dấu hiệu này trong lâm sàng là khá cao nên các dấu hiệu này có thể xem là công cụ hữu ích nhất để ước lượng phân nhóm phân tử vốn cần được xác định bằng mô tả biểu hiện gen.

Nhiều công cụ đã được phát triển nhằm phân loại bệnh theo các phân nhóm phân tử. Các công cụ này đều có thể xác định biểu hiện gen (gene signature) của bệnh nhân, từ đó phân loại bệnh vào các phân nhóm. Hai công cụ phổ biến hiện nay trên thị trường là Oncotype DX và MammaPrint. Oncotype DX (công ty Genomic Health – Mỹ) sử dụng kỹ thuật Phản ứng chuỗi polymerase (PCR- Polymerase chain reaction) để xác định biểu hiện của một nhóm 21 gen và cho ra điểm đánh giá khả năng tái bệnh (recurrence score). MammaPrint (công ty Agendia- Mỹ) sử dụng kỹ thuật microarray để phân tích biểu hiện của một nhóm 70 gen để phân chia bệnh nhân vào nhóm có tiên lượng tốt hoặc xấu (2). Tuy nhiên, do nguyên nhân tài chính và cơ sở vật chất, bệnh nhân ở nhiều nơi trên thế giới không thể được xét nghiệm bằng các công cụ phân tử này. Vì vậy, phương thức thay thế là sử dụng các công cụ phổ biến hơn, bao gồm Hoá mô Miễn dịch (IHC – Immunohistochemistry) cho ER, PR, Ki-67 cùng với IHC hoặc Lai tại chỗ (In situ hybridization) cho HER2 (14, 17). Năm 2015, c­­ác chuyên gia trong hội nghị quốc tế St Gallen về Ung thư Vú cho rằng có thể phân biệt các khối u loại Luminal A với các khối u loại Luminal B (HER2) bằng kết quả IHC cho ER, PR và Ki-67 mà không cần đến các công cụ phân tử xác định chữ kí gen (18).­

Bảng 2: Các phân nhóm của ung thư vú và các đặc tính (2, 11, 16, 19).

Chỉ tiêu Ki67 đánh giá tốc độ tăng sinh của tế bào ung thư. Mặc dù CK5/6+ và/hoặc EGFR+ được cho là đặc tính của nhóm Basal-like (19) nhưng hội đồng chuyên gia ở hội nghị quốc tế St Gallen về Ung thư Vú 2011 không ủng hộ sử dụng xét nghiệm cho các dấu hiệu này để xác định khối u Basal-like (16)

Tình trạng bệnh ung thư vú ở Việt Nam và khả năng ứng dụng các phương thức phân loại và liệu pháp chữa trị

Ung thư vú là loại bệnh ung thư phổ biến nhất ở phụ nữ trên thế giới với số lượng người mắc bệnh hằng năm vượt xa các loại ung thư khác (1). Đây cũng là loại ung thư phổ biến nhất ở phụ nữ ở Việt Nam. So với hầu hết các nước trên thế giới, đặc biệt là các nước có tỉ lệ mắc bệnh hằng năm cao như Mỹ, Úc và các nước Châu Âu, Việt Nam có tỉ lệ mắc bệnh (23.0/100,000) và tử vong (9.9/100,000) rất thấp (20). Tuy nhiên, trong khi tỉ lệ người mắc bệnh hằng năm ở các nước phát triển ổn định và có xu hướng đi xuống thì tỉ lệ này ở Việt Nam lại tăng lên hơn hai lần trong hai thập kỉ vừa qua (21, 22). Độ tuổi của bệnh nhân Việt Nam ngày càng trẻ, phần lớn là từ 45-55 tuổi, trong khi độ tuổi thường gặp ở các bệnh nhân Úc là từ 65-69 tuổi (21). Phần lớn các bệnh nhân ở Việt Nam được phát hiện ra bệnh khi đã ở các giai đoạn sau của quá trình phát triển, trong khi ở Mỹ và các nước Châu Âu bệnh nhân thường được phát hiện ở các giai đoạn đầu (21).  Một nghiên cứu trên 1,584 ca bệnh ở Thành Phố Hồ Chí Minh và Thừa Thiên Huế cho thấy tỉ lệ sống 5 năm sau khi phát hiện bệnh của bệnh nhân Việt Nam (74%) thấp hơn so với các nước Châu Âu như Thuỵ Điển (89%), Canada (86%) và Mỹ (88%) (23).

Một trong các nguyên nhân khiến các nước pháp triển có thể kìm hãm và dần dần giảm tỉ lệ phát hiện bệnh mới và tăng tỉ lệ sống sau 5 năm phát hiện bệnh là sự gia tăng nhận thức của người dân về ung thư vú. Việc phần lớn bệnh nhân ung thư vú ở Việt Nam được phát hiện ở các giai đoạn sau chứng tỏ phần nào rằng nhận thức của người dân về căn bệnh này còn thấp. Nỗ lực nâng cao nhận thức về ung thư vú đã và đang được thực hiện bởi nhà nước, các tổ chức phi chính phủ, các bệnh viện, các công ty và nhiều cá nhân. Đáng ghi nhận là Dự án phòng chống ung thư vú “Vì phụ nữ - Vì ngày mai” (We care for her) do Quỹ Hỗ trợ bệnh nhân ung thư Vì ngày mai tươi sáng và công ty Hoffmann- La Roche phối hợp thực hiện trong ba năm 2013-2015. Thành tựu đáng kể của dự án này là gần 17,000 phụ nữ được tầm soát ung thư vú miễn phí, gần 600 bác sĩ được huấn luyện về phòng và điều trị ung thư vú, và nhiều diễn đàn được tổ chức thu hút sự quan tâm của nhiều người dân và chuyên gia, góp phần phổ biến các kiến thức về bệnh cho cộng đồng (24). Những dự án với mục tiêu tương tự, dù lớn hay nhỏ, cần được thực hiện rộng rãi trên khắp cả nước để tất cả người dân có thể hiểu được bệnh và tầm quan trọng của tầm soát bệnh.

Việc tìm ra và áp dụng những phương pháp chẩn đoán và điều trị mới, hiệu quả hơn, cũng là nguyên nhân quan trọng giúp các nước phát triển kiểm soát tình hình ung thư vú. Phương pháp phân loại phân tử đã và đang được ứng dụng trong lâm sàng dưới dạng các xét nghiệm phân tử khác nhau. Các xét nghiệm này thường có giá thành rất cao và yêu cầu các thiết bị nhất định. Hai xét nghiệm phổ biến nhất ở Mỹ là Oncotype DX và MammaPrint có giá thành lần lượt là $4,000 và $4,250 kèm theo đó cần có thiết bị phục vụ PCR và microarray. Đối với nước ta, một nước đang phát triển với GDP bình quân đầu người là $2,111 (năm 2015) (25) và cơ sở vật chất phục vụ y tế còn nhiều thiếu thốn (đặc biệt là ở các bệnh viện tuyến tỉnh và các thành phố nhỏ), thì việc áp dụng rộng rãi các xét nghiệm phân tử cho phân loại ung thư vú khó có thể thực hiện được. Tuy nhiên, như khuyến cáo của hội đồng các chuyên gia tại hội nghị quốc tế St Gallen về Ung thư Vú, sự kết hợp giữa các dấu hiệu thường được áp dụng cho ung thư vú (ER, PR, HER2), Ki-67 cùng với các tiêu chuẩn truyền thống về tuổi, giai đoạn bệnh và mức độ tế bào có thể được sử dụng như phương pháp thay thế với độ chính xác khá cao. Các xét nghiệm dấu hiệu này hoàn toàn có thể thực hiện được trong điều kiện nước ta. Về phương pháp điều trị, các chuyên gia vẫn khuyến khích sử dụng các loại thuốc thông dụng như anthracycline và taxane (vốn rất phổ biến cho hầu hết các loại bệnh ung thư) cho hoá trị; triptorelin, tamoxifen và AI (aromatase inhibitors – các chất ức chế enzyme aromatase, enzyme chuyển androgen thành estrogen) cho liệu pháp hoóc môn và trastuzumab cho liệu pháp tấn công HER2.

Kết luận

Phát hiện biểu hiện gen của các phân nhóm ung thư vú là một phát hiện quan trọng. Phát hiện này là cơ sở cho phương pháp phân loại bệnh mới với tiềm năng hỗ trợ tốt hơn cho bác sĩ trong điều trị bệnh. Bên cạnh đó, phát hiện này còn hé lộ các mục tiêu phân tử tiềm năng cho các liệu pháp chữa trị mới. Hiệu quả của các xét nghiệm phân tử nhằm phân loại bệnh trong lâm sàng vẫn cần nhiều thời gian để đánh giá. Trong thời gian hiện tại thì phương pháp phân loại truyền thống vẫn được ứng dụng phổ biến hơn và phù hợp hơn với các nơi có điều kiện kinh tế và cơ sở vật chất còn hạn chế.

Ghi chú: Hội nghị quốc tế St Gallen về Ung thư Vú là hội nghị quốc tế duy nhất chỉ tập trung vào liệu pháp cơ bản cho ung thư vú giai đoạn sớm. Tại đây, những cập nhật mới nhất về những kiến thức sinh học về ung thư vú và những tiến bộ trong phòng tránh và quản lý bệnh được thảo luận và cuối cùng lập thành văn bản kiến nghị nhằm hỗ trợ các bác sĩ cải thiện cách họ quản lý bệnh.

Về tác giả:

Tiến sĩ Mai Trần hoàn thành chương trình đào tạo tiến sĩ tại University of Texas - MD Anderson Cancer Center, bang Texas, Hoa Kỳ. Chuyên ngành của TS. Mai Trần là Sinh học Ung thư. Các nghiên cứu của cô chủ yếu tập trung vào các biểu hiện phân tử và các đường truyền tín hiệu của tế bào ung thư. Sau khi tốt nghiệp Tiến sỹ, cô về Việt Nam và giảng dạy tại khoa Công Nghệ Sinh Học, Đại học Quốc Tế - Đại hoc Quốc gia TPHCM. Hiện nay cô đang thực hiện nghiên cứu sau tiến sĩ tại trường Đại học Michigan, bang Michigan, Hoa Kỳ.

Biên tập: Thái Đàm. Ngày nhận bài viết 10/08/2016. Ngày đăng bài viết 29/04/2017. 

Tài liệu tham khảo

1.         (IARC) IAfRoC & (WHO) WHO (2016) GLOBOCAN 2012: Estimated cancer incidence, mortality and prevalence worldwide in 2012.

2.         Schnitt SJ (2010) Classification and prognosis of invasive breast cancer: from morphology to molecular taxonomy. Mod Pathol 23 Suppl 2:S60-64.

3.         van de Vijver MJ, et al. (2002) A gene-expression signature as a predictor of survival in breast cancer. N Engl J Med 347(25):1999-2009.

4.         Perou CM, et al. (2000) Molecular portraits of human breast tumours. Nature 406(6797):747-752.

5.         Sorlie T, et al. (2001) Gene expression patterns of breast carcinomas distinguish tumor subclasses with clinical implications. Proc Natl Acad Sci U S A 98(19):10869-10874.

6.         van 't Veer LJ, et al. (2002) Gene expression profiling predicts clinical outcome of breast cancer. Nature 415(6871):530-536.

7.         Oakman C, Santarpia L, & Di Leo A (2010) Breast cancer assessment tools and optimizing adjuvant therapy. Nat Rev Clin Oncol 7(12):725-732.

8.         Weigelt B, Peterse JL, & van 't Veer LJ (2005) Breast cancer metastasis: markers and models. Nat Rev Cancer 5(8):591-602.

9.         Ramaswamy S, Ross KN, Lander ES, & Golub TR (2003) A molecular signature of metastasis in primary solid tumors. Nat Genet 33(1):49-54.

10.       Millikan RC, et al. (2008) Epidemiology of basal-like breast cancer. Breast Cancer Res Treat 109(1):123-139.

11.       Cheang MC, et al. (2009) Ki67 index, HER2 status, and prognosis of patients with luminal B breast cancer. J Natl Cancer Inst 101(10):736-750.

12.       Sotiriou C, et al. (2003) Breast cancer classification and prognosis based on gene expression profiles from a population-based study. Proc Natl Acad Sci U S A 100(18):10393-10398.

13.       Prat A, et al. (2010) Phenotypic and molecular characterization of the claudin-low intrinsic subtype of breast cancer. Breast Cancer Res 12(5):R68.

14.       Nielsen TO, et al. (2010) A comparison of PAM50 intrinsic subtyping with immunohistochemistry and clinical prognostic factors in tamoxifen-treated estrogen receptor-positive breast cancer. Clin Cancer Res 16(21):5222-5232.

15.       Sotiriou C & Pusztai L (2009) Gene-expression signatures in breast cancer. N Engl J Med 360(8):790-800.

16.       Goldhirsch A, et al. (2011) Strategies for subtypes--dealing with the diversity of breast cancer: highlights of the St. Gallen International Expert Consensus on the Primary Therapy of Early Breast Cancer 2011. Ann Oncol 22(8):1736-1747.

17.       Prat A, et al. (2013) Prognostic significance of progesterone receptor-positive tumor cells within immunohistochemically defined luminal A breast cancer. J Clin Oncol 31(2):203-209.

18.       Coates AS, et al. (2015) Tailoring therapies--improving the management of early breast cancer: St Gallen International Expert Consensus on the Primary Therapy of Early Breast Cancer 2015. Ann Oncol 26(8):1533-1546.

19.       Cheang MC, et al. (2008) Basal-like breast cancer defined by five biomarkers has superior prognostic value than triple-negative phenotype. Clin Cancer Res 14(5):1368-1376.

20.       Youlden DR, Cramb SM, Yip CH, & Baade PD (2014) Incidence and mortality of female breast cancer in the Asia-Pacific region. Cancer Biol Med 11(2):101-115.

21.       Trieu PD, Mello-Thoms C, & Brennan PC (2015) Female breast cancer in Vietnam: a comparison across Asian specific regions. Cancer Biol Med 12(3):238-245.

22.       Ferlay J, et al. (2015) Cancer incidence and mortality worldwide: sources, methods and major patterns in GLOBOCAN 2012. Int J Cancer 136(5):E359-386.

23.       Lan NH, Laohasiriwong W, & Stewart JF (2013) Survival probability and prognostic factors for breast cancer patients in Vietnam. Glob Health Action 6:1-9.

24.       P.Linh (2016) Hơn 17.000 phụ nữ được sàng lọc ung thư vú miễn phí. GiaDinhVietNam.

25.       WorldBank (2015). http://data.worldbank.org/indicator/NY.GDP.PCAP.CD