CUỘC CHIẾN VỚI KÝ SINH TRÙNG - Phần 2: Những đồng minh tí hon  

Trần Thanh Long1, Võ Đức Duy2

1Tác giả, Phòng thí nghiệm công nghệ sinh học phân tử, khoa Sinh học – Công nghệ Sinh học, đại học khoa học Tự Nhiên TpHCM.

2Reviewer, Department of Chemistry and Umeå Centre for Microbial Research (UCMR), Umeå University, Sweden

Sáu tháng sau khi trở về nhà từ chuyến nghiên cứu ở châu Phi, nhà linh trưởng học người Mỹ Geza Teleki bỗng nhận thấy cánh tay của mình sưng phồng, phát ban và ngứa không chịu nổi. Những ngày sau đó, tất cả những gì ông có thể làm là vật lộn đến mức gần như phát điên với cơn ngứa ấy. Cuối cùng, tiến sĩ Maltin Wofle, một chuyên gia về bệnh nhiệt đới ở đại học George Washington, cũng xác định được nguyên nhân gây ra sự khổ sở cho Geza sau khi quan sát một mẩu sinh thiết da của bệnh nhân dưới kính hiển vi: ông phát hiện những cá thể giun tròn mà sau đó được định danh là Onchocerca volvulus. Những con quái vật nhỏ bé này rất nổi tiếng ở vùng hạ Sahara ở châu Phi và với những nạn nhân của nó, bị hành hạ bởi phát ban hay ngứa ngáy chỉ mới là khúc dạo đầu cho triệu chứng nguy hiểm nhất: mù lòa vĩnh viễn [1]. Những bệnh nhân ở các nước phát triển nếu không may mắc phải loài giun này như Geza vẫn có thể được chữa khỏi không mấy khó khăn bằng thuốc đặc trị như ivermectin nhưng hàng triệu người khác ở châu Phi và Nam Mỹ không được may mắn như vậy.

  Hình 1:  Bên trái: ấu trùng Onchocerca volvulus quan sát dưới kính hiển vi (phóng đại 1000 lần) [2]; bên phải: giun tròn Onchocerca volvulus trưởng thành nhìn bằng mắt thường [3].

Onchocerca volvulus ( O. volvulus) là một loài giun tròn kí sinh ở người và gây ra nhiều biến chứng ở da, hạch bạch huyết và mắt. Sinh vật này là nguyên nhân gây mù lòa đứng thứ hai thế giới sau vi khuẩn Chlamydia trachomatis gây bệnh đau mắt hột (và nhiều bệnh khác như viêm niệu đạo, viêm cơ quan sinh dục ở cả nam và nữ, viêm trực tràng…). O. volvulus có thể sống đến 14 năm trong cơ thể người. Con cái, có nhiều trường hợp dài đến hơn nửa mét và gấp 20 lần con đực, có thể sinh sản từ 500 đến 1500 trứng mỗi ngày và chính lũ ấu trùng là nguyên nhân cho các triệu chứng khi nhiễm O. volvulus: phát ban, ngứa ngáy, mất sắc tố da, sưng hạch bạch bạch huyết và triệu chứng nổi tiếng nhất là mù lòa. Hiện tượng mất thị lực do nhiễm O. volvulus được gọi là bệnh Onchocerciasis hay bệnh mù sông (river blindness). Cơ chế cho những triệu chứng trên là do sau khi nở, ấu trùng sẽ di cư đến các bộ phận khác nhau trong cơ thể và làm xáo trộn, hư hại các mô nơi chúng đi qua. Kế đến là khi các ấu trùng chết đi, hệ miễn dịch sẽ kích hoạt nhiều cơ chế để dọn dẹp và một trong số đó sự viêm, cũng là nguyên nhân gây tổn hại các mô và cơ quan. Đấy cũng chính là điều đã xảy ra ở những người bị bệnh mù sông: khi ấu trùng chu du đến mắt, chúng bị mắc kẹt ở đó và chết đói, các tế bào miễn dịch sau đó tiến hành loại bỏ cái xác dẫn đến sự viêm ở mắt và lâu dần là mất thị lực.

Hình 2: Một số triệu chứng của người bị nhiễm O. volvulus: hình trên bên trái: mất sắc tố da; hình trên bên phải: sưng hạch bạch huyết; hình dưới: mù lòa (mù sông).

Nếu như kí sinh trùng sốt rét Plasmodium falciparum có người bạn đồng hành nổi tiếng là muỗi Anopheles thì O. volvulus cũng có bạn thân của riêng mình: ruồi đen Simulium damnosum. Loài ruồi này là vector truyền bệnh của O. volvulus. Do Simulium damnosum ưa đẻ trứng ở những con sông có nước chảy nhanh nên đa số nạn nhân của chúng là cư dân sống gần các con sông, đây cũng là nguồn gốc cho cái tên “mù sông”.

Hình 3: Vòng đời của O. volvulus: (1): ruồi đen hút máu vật chủ (con người) đồng thời đưa ấu trùng vào trong vật chủ; (2): ấu trùng phát triển thành giun trưởng thành; (3): giun trưởng thành kết đôi và sinh sản; (4): hơn 1000 ấu trùng sinh ra mỗi ngày di cư qua các mô da gây nhiều triệu chứng khác nhau; (5): người nhiễm giun bị một cá thể ruồi đen khác hút máu, đồng thời đưa cả ấu trùng giun tròn vào ruột ruồi đen; (6): ấu trùng phát triển; (7): ấu trùng di chuyển từ ruột ruồi đen đến vòi; (8): ruồi đen lại hút máu một vật chủ mới.

Theo số liệu của tổ chức y tế thế giới, hiện nay có 120 triệu người đang có nguy cơ mắc bệnh mù sông, 96% sống ở châu Phi, phần còn lại ở Trung và Nam Mỹ. Trong số 18 triệu người nhiễm giun, hơn 6.5 triệu bị ngứa nghiêm trọng, viêm da và ở giai đoạn nguy hiểm nhất là mù lóa, có gần 300 nghìn người là nạn nhân [4].

Hình 4: Vùng màu đỏ: các quốc gia đang bị ảnh hưởng bởi O. volvulus; vùng màu xanh: các quốc gia từng bị ảnh hưởng bởi O. volvulus (hiện nay đã xóa bỏ được sự lây nhiễm của O. volvulus).

Những hậu quả do loài kí sinh trùng này gây ra là vô cùng lớn và tác động càng được nhân lên khi đại đa số nạn nhân của chúng là những bệnh nhân nghèo khó ở những vùng xa xôi hẻo lánh nhất thế giới.

 Bệnh mù sông nói riêng và các triệu chứng do O. volvulus gây ra không phải là hoàn toàn vô phương cứu chữa. Đến trước năm 1987 (thời điểm ivermectin được chính thức chấp thuận sử dụng trên người), đã có hai loại thuốc được sử dụng cho các trường hợp nhiễm O. volvulus là: diethylcarbamazine (DEC) và suramin. Tuy nhiên, cả hai đều có nhiều hạn chế như kích thích hiện tượng tự miễn, gây tổn hại mắt hoặc gây ra những đáp ứng nguy hiểm đến tính mạng [5]. Vì thế việc tìm kiếm một loại thuốc mới hiệu quả và an toàn là vô cùng cấp bách. Tuy vậy, bệnh nhiễm không phải là mối quan tâm của các công ty dược lớn, chưa nói đến việc nghiên cứu về O. volvulus và thuốc diệt chúng rất khó khăn do loài giun này chỉ phát triển hoàn chỉnh khi ký sinh ở người và một vài loài linh trưởng, do đó không thể dùng gặm nhắm làm mô hình thí nghiệm, còn sử dụng linh trưởng để nghiên cứu sẽ gây tranh cãi về mặt đạo đức.

May mắn là, nhờ sự hợp tác của các nhà khoa học Mỹ và Nhật Bản, cùng với sự cống hiến của lãnh đạo công ty dược Merck, ivermectin, loại thuốc vừa an toàn và hiệu quả, đã được tìm thấy, nghiên cứu, phát triển, và cung cấp miễn phí đến các bệnh nhân.

Kể khi từ khi penicillin được tình cờ phát hiện ở một loài nấm mốc, các nhà khoa học như được khai sáng. Họ nhận ra rằng vũ khí chống lại các loại vi khuẩn gây bệnh và các ký sinh trùng có thể được tìm thấy từ chính các loại vi sinh vật khác. Từ sau phát hiện về penicillin, rất nhiều nhà khoa học đã lùng sục khắp thế giới, tìm kiếm, phân lập đủ mọi loại vi sinh vật, sau đó thu nhận các hợp chất do chúng tạo ra với hi vọng một trong những chất đó sẽ có hoạt tính sinh học có ích [6] [7]. Satoshi Ōmura và William C. Campbell cũng là hai trong số những nhà khoa học đó. Satoshi đã thu thập vô số mẫu đất từ khắp nơi trên Nhật Bản để rồi sau cùng cũng tìm được đồng minh lợi hại nhất của loài người trong cuộc chiến với O. volvulus: Streptomyces avermitilis. Loài vi khuẩn này, sau này được xác nhận là chỉ tồn tại ở Nhật Bản, tạo ra được một chất mà hai nhà nghiên cứu nhận thấy có thể ức chế O. volvulus rất hiệu quả: avermectin. Như người thợ kim hoàn tìm được viên ngọc thô và mài giũa nó thành tác phẩm hoàn chỉnh, các nhà khoa học sau khi tách chiết được avermectin bắt đầu biến đổi hóa học hợp chất này để xem liệu họ có thể làm nó hiệu quả và an toàn hơn. Hàng ngàn biến thể của avermectin đã được tổng hợp và thử nghiệm để cuối cùng, ivermectin ra đời, mạnh hơn 25 lần so với các thuốc trị giun kí sinh trước đó.

  

Hình 5: Bên trái: vi khuẩn Streptomyces avermitilis quan sát bằng kính hiển vi điện tử quét (phóng đại 10000 lần) [8] ; bên phải: công thức cấu tạo của avermectin, ivermectin và qui trình chuyển hóa từ avermectin thành ivermectin.

Vậy chính xác thì ivermectin tác động như thế nào lên những kẻ gieo rắc bệnh mù sông? Do cấu trúc đặc biệt của mình, ivermectin làm xáo trộn hoạt động của hai kênh đặc biệt trên bề mặt tế bào thần kinh của giun tròn O. volvulus là kênh chloride điều khiển bởi glutamate và kênh chloride điều khiển bởi GABA (γ-aminobutyric acid) [5] [9] [10].

Trước khi đi sâu hơn vào cơ chế tác động, chúng ta nên tìm hiểu sơ qua về cách các tế bào thần kinh hoạt động. Ở hầu hết động vật, các tế bào thần kinh (neuron) được tổ chức và tập hợp thành từng nhóm chuyên biệt để thu nhận và truyền đạt thông tin: neuron cảm giác liên kết với các thụ quan (mắt, tai, gai vị giác v.v) để nhận biết các tín hiệu từ bên ngoài (nhiệt, mùi, vị, ánh sáng, âm thanh…) hoặc bên trong (nồng độ chất tan trong máu, huyết áp…), sau đó gửi đến trung tâm xử lý là não hoặc tủy sống qua neuron trung gian. Thông tin sau khi được xử lý sẽ được gửi ngược lại các neuron vận động (là neuron liên kết và trực tiếp điều khiển các cơ quan vận động như chi, mạch máu, tim, dạ dày…) để đáp ứng lại các kích thích. Việc truyền tín hiệu phản hồi từ trung tâm xử lý đến neuron vận động cũng được tiến hành bởi neuron trung gian. Nói một cách đơn giản, tất cả các hoạt động phức tạp của hệ thần kinh đều được thực hiện bởi 3 nhóm neuron nêu trên kết hợp nhịp nhàng với trung tâm xử lý.

Về cấu trúc, một neuron được chia làm 3 phần chính: thân tế bào (chứa hầu hết các bào quan-là những cấu trúc phức tạp và mang các chức năng chuyên biệt trong tế bào, đảm bảo quá trình sinh trưởng, phát triển bình thường của tế bào), sợi nhánh (có số lượng rất lớn và mọc ra từ thân neuron để nhận tín hiệu từ các neuron phía trước), sợi trục/axon (mỗi neuron có một axon, là phần kéo dài của thân tế bào và truyền tín hiệu đến các neuron khác, gần đầu cuối của axon phân thành nhiều nhánh để liên kết với nhiều sợi nhánh của neuron phía sau).

Chỗ nối giữa sợi trục của neuron phía trước với sợi nhánh của neuron phía sau được gọi là khe synap (quả thật là do chỗ nối này không kín, đầu của hai loại sợi chỉ nằm gần nhau, tạo thành một khe trống nhỏ). Ở các khe synap này có các chất hóa học đặc biệt được gọi là chất dẫn truyền thần kinh, nhiệm vụ của chúng là được giải phóng bởi neuron phía trước, vượt qua khe synap và đi vào neuron phía sau để kích thích một tín hiệu trong neuron này. Tín hiệu sau đó truyền dọc từ đầu neuron đến tận cùng của sợi trục – nơi có các chất dẫn truyền thần kinh và một khe synap khác. Sau đó lại là sự kích hoạt việc giải phóng các chất hóa học dẫn truyền xung thần kinh, và cứ thế tín hiệu lại được truyền đi đến đích cuối cùng là trung tâm xử lý hoặc cơ quan vận động.

Hình 6: Cấu tạo của khe synap [11].

Tín hiệu truyền dọc trong các neuron là tín hiệu điện. Nói một cách đơn giản, trong tế bào chất và môi trường bên ngoài các tế bào thần kinh có các ion dương (ví dụ: Na+, K+) và ion âm (ví dụ: Cl-) các ion âm và ion dương này phân bố không đồng đều giữa hai bên màng tế bào dẫn đến đến việc phía trong màng tế bào tích điện âm và phía ngoài màng tích điện dương. Sự chênh lệch về tích điện này tạo nên một hiệu điện thế qua màng. Hiệu điện thế này sẽ được duy trì khi các synap ở trạng thái nghỉ (không nhận được kích thích). Khi có kích thích từ bên ngoài hay từ các synap khác, một số kênh (là những protein đặc biệt trên màng tế bào, đóng vai trò như các cổng chỉ cho phép một số chất nhất định ra hoặc vào tế bào) natri trên màng tế bào ở vị đầu sợi nhánh được mở ra, dòng Na+ từ môi trường ngoài đi vào trong synap, gây khử cực màng (làm mặt trong tế bào tích điện dương so với mặt ngoài). Sự khử cực màng tại một điểm kích thích các kênh natri ở vị trí kế bên mở ra, dòng Na+ lại đi vào và tiếp tục gây khử cực ở vùng kế cận. Sau khi mở một thời gian (4 mili giây (msec)) các kênh natri bị bất hoạt và kênh kali được mở ra, do nồng độ kali ở trong nhiều hơn bên ngoài tế bào nên dòng K+ từ bên trong sẽ đi ra ngoài làm tái phân cực màng tế bào (bên trong lại tích điện âm và bên ngoài tích điện dương). Quá trình khử cực và tái phân cực cứ thế tiếp diễn theo một chiều từ đầu synap đến đuôi axon.

Hình 7: Quá trình hình thành và truyền tín hiệu điện trong sợi trục [11].

Như đã nói ở trên, tại các khe synap có các chất dẫn truyền thần kinh ở neuron phía trước, khi tín hiệu điện chạy dọc axon đến khe synap, các chất này được giải phóng và đi vào neuron phía sau, tiếp tục kích thích việc hình thành tín hiệu điện ở neuron này. Ngoài ra, ở một số khe synap còn có các chất hóa học đóng vai trò ngược lại với các chất dẫn truyền xung thần kinh, đó là các chất ức chế tín hiệu thần kinh. Các chất này khi được giải phóng từ neuron trước synap sẽ kích hoạt các kênh chloride trên màng của neuron sau synap, khi các kênh này mở ra, dòng Cl- đi vào tế bào càng làm cho phía trong màng tế bào tích điện âm nhiều hơn, vì vậy, dù các kênh natri có mở ra để Na+ đi vào cũng không đủ bù đắp điện tích âm đó và kết quả hiển nhiên là sự khử cực màng không thể xảy ra và không có tín hiệu điện được truyền đi trong neuron. Việc tồn tại các chất dẫn truyền lẫn ức chế thần kinh là cần thiết ở các loài động vật, chính sự cân bằng trong hoạt động của hai nhóm chất này đảm bảo hệ thần kinh lẫn hệ vận động hoạt động bình thường và ổn định.

Tuy nhiên, không may cho bọn giun tròn là loài người đã tìm được một đồng minh lợi hại là Streptomyces avermitilis mang trong mình vũ khí hữu hiệu nhất cho đến nay trong việc chấm dứt bệnh mù sông. Như giới thiệu từ trước, ivermectin gây xáo trộn hai loại kênh chloride ở tế bào thần kinh O. volvulus: kênh chloride điều khiển bởi GABA và bởi glutamate (GABA và glutamate chính là các chất ức chế tín hiệu thần kinh).

Đối với kênh chloride điều khiển bởi GABA, ivermectin có hai tác động: vừa kích thích các neuron trước synap tiết GABA nhiều hơn vừa tăng cường việc gắn GABA lên các thụ thể ở tế bào sau synap, sự giải phóng GABA nhiều tới mức bất thường làm các kênh chloride liên tục mở và duy trì điện thế âm trong tế bào, ức chế sự hình thành tín hiệu điện.

Hình 8: Cơ chế tác động của ivermectin lên kênh chloride điều khiển bởi GABA của giun tròn: ivermectin tác động vào vùng đuôi của neuron phía trên, kích thích giải phóng nhiều GABA và tăng cường gắn GABA lên đầu neuron phía dưới dẫn đến việc các kênh chloride mở ra [12]

Đối với kênh chloride điều khiển bởi glutamate, thay vì tăng cường giải phóng chất ức chế thần kinh là glutamate, ivermectin tác động như những cái nêm, chèn vào và nới rộng các kênh chloride, làm các kênh này mở ngay cả khi không có glutamate. Kết quả cũng giống như trên-dòng Cl- ào ạt đi vào tế bào và kìm hãm tín hiệu thần kinh.

Hình 9: A: kênh chloride điều khiển bởi glutamate trước và sau khi ivermectin chèn vào (nhìn dọc); B: kênh chloride dưới tác động của ivermectin (nhìn ngang) [9]

Các tế bào bị ivermectin tác động là những neuron trung gian hoặc neuron vận động, vì vậy, kết quả cuối cùng là O. volvulus sẽ bị tê liệt, không thể di chuyển và chết đói hoặc bị hệ miễn dịch tiêu diệt.

Tuy nhiên, ivermectin chỉ có thể giết được ấu trùng cũng như tiêu diệt một phần giun trưởng thành (12% giun đực và 22% giun cái bị giết sau 12 tháng điều trị) và ức chế giun cái sinh sản chứ không loại bỏ hoàn toàn giun trưởng thành (nguyên nhân vì sao ivermectin không diệt được hoàn toàn giun đã trưởng thành vẫn chưa được hiểu rõ) [13] [14], vì vậy người nhiễm cần phải được điều trị liên tục cho đến khi giun trưởng thành kết thúc vòng đời (có thể lên đến 14 năm). Một điều thuận lợi là mỗi năm người bệnh chỉ cần điều trị bằng một liều duy nhất với chi phí rất thấp, thậm chí là miễn phí nhờ có “chương trình phân phát Mectizan” (Mectizan donation program-MDP) (Mectizan là tên thương mại của ivermectin) [15]. Đây là kết quả từ sự hợp tác có một không hai giữa công ty dược Merck, WHO và nhiều cơ quan nhà nước cũng như tổ chức tư nhân.

Hai vấn đề khác xuất hiện trong quá trình nghiên cứu ivermectin là mô hình động vật để thử thuốc và tác động của ivermectin lên người.

Vấn đề thứ nhất đã được đề cập từ trước, dù ivermectin có thể tác động hiệu quả lên giun tròn nhưng thử nghiệm trên động vật và sau đó là thử nghiệm lâm sàng trên người là điều bắt buộc để loại thuốc này được chấp thuận. May mắn là các nhà khoa học đã phát hiện ra họ hàng gần gũi nhất với O. volvulusO. ochengi, cả hai có rất nhiều đặc điểm sinh lí, sinh hóa giống nhau, cùng phân bố ở châu Phi và có cùng loài ruồi đen là vector truyền bệnh. Quan trọng nhất, O. ochengi có vật chủ là các loài gia súc như trâu, bò… hoàn toàn phù hợp để làm mô hình nghiên cứu. Cũng vì vậy mà ban đầu, ivermectin được dùng làm thuốc thú y trước khi sử dụng cho người.

Vấn đề thứ hai, do neuron người cũng có kênh chloride điều khiển bằng GABA, câu hỏi đặt ra là liệu ivermectin có ảnh hưởng đến người như với giun tròn không. Lại một lần nữa may mắn mỉm cười với loài người, ở các loài động vật có xương sống, cấu trúc của hệ thần kinh rất phức tạp và được bảo vệ vững chắc bằng hàng rào máu não. Đây là một lớp tế bào đặc biệt ngăn cách mạch máu với tế bào thần kinh. Chỉ có nước, chất dinh dưỡng và một số chất khác từ mạch máu là được phép đi qua lớp tế bào này để đến não. Do cấu trúc đại vòng lactone của mình, ivermectin không thể vượt qua hàng rão máu não để tác động đến các kênh chloride của tế bào thần kinh nên hoàn toàn không gây hại cho người. Ngoài ra, ở người, các kênh chloride điều khiển bởi GABA chỉ có ở các tế bào thần kinh và ivermectin chỉ tác động đến các kênh chloride điều khiển bởi GABA chứ không có tác động lên các kênh chloride khác nên sẽ không xảy ra hiện tượng ivermectin tấn công các tế bào ngoài hệ thần kinh (không được bảo vệ bằng hàng rào máu não) [5].

Vậy là các mảnh ghép đều đã hoàn chỉnh, điều cuối cùng còn thiếu chính là tình người. ivermectin đã có đầy đủ các điều kiện để chấm dứt sự đau khổ ở châu Phi, nhưng lợi ích kinh tế quá bé nhỏ mà nó mang lại trở thành một rào cản lớn. Tại thời điểm ivermectin ra đời, đa số bệnh nhân không có khả năng chi trả cho quá trình điều trị và cũng không có tổ chức nào sẵn sàng tài trợ cho việc phân phát thuốc. CEO của công ty Merck khi đó, P.Roy Vagelos, đã quyết định công ty sẽ ủng hộ toàn bộ lượng thuốc cần thiết cho đến khi mù sông được xóa sổ. Đến nay, ivermectin đã được dùng để chữa trị cho 250 triệu người với hơn 2 tỉ liều thuốc được phân phát miễn phí [15] [16].

Đến đây cũng là kết thúc cho một câu chuyện đẹp về khoa học và nhân văn. Satoshi Ōmura và William C. Campbell được trao giải Nobel y sinh, hàng triệu bệnh nhân nghèo khó ở châu Phi và Nam Mỹ thoát khỏi nguy cơ mù lòa, các tổ chức và công ty tham gia chương trình phân phát Mectizan được vinh danh. Tình yêu khoa học và sự đồng cảm với nỗi đau của người khác có thể thực sự thay đổi thế giới.

Phần cuối loạt bài “Cuộc chiến với kí sinh trùng” sẽ được cập nhật trên Vietnam Journal of Science trong thời gian tới, mời các bạn đón đọc.

Tài liệu tham khảo:

[1]

"Onchocerciasis _ Monsters Inside Me: River Blindness _ Animal Planet (VIDEO)," TheVisualMD, [Online]. Available: http://www.thevisualmd.com/read_videoguide/?idu=1083621788&q=%20parasitic%20infection&p=10.

[2]

"DPDx - Laboratory Identification of Parasitic Diseases of Public Health Concern," Centers for disease control and prevention, [Online]. Available: https://www.cdc.gov/dpdx/onchocerciasis/index.html.

[3]

"Life-cycle of Onchocerca volvulus," WHO, [Online]. Available: http://www.who.int/apoc/onchocerciasis/lifecycle/en/.

[4]

"Onchocerciasis (river blindness) - disease information," WHO, [Online]. Available: http://www.who.int/blindness/partnerships/onchocerciasis_disease_information/en/.

[5]

S. Ōmura and A. Crump, "Ivermectin,‘Wonder drug’ from Japan: the human use perspective," Proceedings of the Japan Academy. Series B, Physical and Biological Sciences., vol. 87, no. 2, pp. 13-28, 2011.

[6]

R. I. Aminov, "A Brief History of the Antibiotic Era: Lessons Learned and Challenges for the Future," Frontiers in Microbiology, vol. 1, no. 134, pp. 1-7, 2010.

[7]

K. Gould, "Antibiotics: from prehistory to the present day," Journal of Antimicrobial Chemotherapy, vol. 71, pp. 572-575, 2016.

[8]

J. Guo, R. Ma, B. Su, Y. Li, J. Zhang and J. Fang , "Raising the avermectins production in Streptomyces avermitilis by utilizing nanosecond pulsed electric fields (nsPEFs)," Scientific reports, vol. 6, pp. 1-10, 2016.

[9]

A. J. Wolstenholme, "Glutamate-gated Chloride Channels," Journal of biological chemistry, vol. 287, no. 48, pp. 40232–40238, 2012.

[10]

E. Sigel and M. E. Steinmann, "Structure, Function, and Modulation of GABAA receptors," Journal of biological chemistry, vol. 287, no. 48, pp. 40224–40231, 2012.

[11]

J. B. Reece, L. A. Urry, M. L. Cain, S. A. Wasserman, P. V. Monorsky and R. B. Jackson, Sinh học, Huế: Nhà xuất bản giáo dục, 2011.

[12]

A. L. Dourmishev, L. A. Dourmishev and R. A. Schwartz, "Ivermectin: pharmacology and application in dermatology," The International Society of Dermatology, vol. 44, pp. 981–988, 2004.

[13]

Stolk WA, "Filariasis, effects of ivermectin and diethylcarbamazine on microfilariae and overall microfilaria production in bancroftian," The American Journal of Tropical Medicine and Hygiene, vol. 73, no. 5, pp. 881-887, 2005.

[14]

B. Duke, . G. Zea-Flores, J. Castro, E. W. Cupp and . B. Muñoz, "Effects of Multiple Monthly Doses of Ivermectin on Adult Onchocerca volvulus," The American Journal of Tropical Medicine and Hygiene, vol. 43, no. 6, pp. 657-664, 1990.

[15]

S. Rovner, "Discovery of ivermectin," 2016. [Online]. Available: https://www.acs.org/content/acs/en/education/whatischemistry/landmarks/ivermectin-mectizan.html.

[16]

B. Colatrella, "The Mectizan Donation Program: 20 years of successful collaboration - a retrospective," Annals of Tropical Medicine & Parasitology, vol. 1, pp. 7-11, 2008.

[17]

T. B. Barragry, "A Review of the Pharmacology and Clinical Uses of Ivermectin," The Canadian Veterinary Journal, vol. 28, no. 8, pp. 512-517, 1987.

[18]

M. J. Taylor, A. Hoerauf and M. Bockarie, "Lymphatic filariasis and onchocerciasis," Lancet, vol. 376, pp. 1175–1185, 2010.

[19]

J. Bennett, J. Williams and V. Dave, "Pharmacology of Ivermectin," Parasitology Today, vol. 4, no. 8, pp. 226-228, 1988.

[20]

"Onchocerciasis - river blindness," WHO, [Online]. Available: http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs095/en/.

[21]

"Onchocerciasis," WHO, [Online]. Available: http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs374/en/.

[22]

J. B. Reece, L. A. Urry, M. L. Cain, S. A. Wasserman, P. V. Monorsky and R. B. Jackson, CAMPBELL BIOLOGY, San Francisco: Pearson Benjamin Cummings, 2011.

Category: