Diazonamide DZ-2384, hoạt chất mớI trong đIều trị ung thư  


Ung thư, một nhóm tập hợp hơn 100 bệnh trên các cơ quan khác nhau, đã, đang và sẽ là mối nguy hại lớn đối với sức khỏe loài người. Căn bệnh này, với biểu hiện chung bằng vấn đề mất cân bằng giữa quá trình sinh trưởng và chết đi của tế bào do các yếu tố bên ngoài (môi trường, virus) hoặc/và các yếu tố bên trong (gen, tuổi tác, giới tính), đã cướp đi sinh mạng của hơn 8,2 triệu người trong năm 2012 [1,2]. Con số này được dự tính là sẽ gia tăng khoảng 70% trong vòng 20 năm tới (đến năm 2030, hình 1) [3]. Trong số đó, khoảng 60% tổng số ca mắc ung thư trên toàn thế giới tập trung vào những khu vực đang phát triển như châu Á, châu Phi, vùng Trung và Nam Mỹ [2].

Hình 1: Số lượng bệnh nhân tử vong, ước tính tới năm 2030 do các nguyên nhân khác nhau. Nguồn: Chỉnh sửa từ http://www.who.int/whosis/whostat2007_10highlights.pdf

Tính đến nay (năm 2016), nhiều phương pháp chữa trị căn bệnh nguy hiểm này đã được ứng dụng rộng rãi. Bốn phương pháp phổ biến thường được nhắc đến là phẫu thuật (nhằm cắt bỏ khối u trong giai đoạn sớm), dùng tia phóng xạ (xạ trị, dùng sóng năng lượng cao như gamma để “đốt cháy” tế bào ung thư), dùng hóa chất (hóa trị, các thuốc có khả năng giết chết tế bào đang phân chia mạnh như ung thư, bằng nhiều con đường khác nhau), dùng kháng thể (hầu hết các loại ung thư đều biểu lộ những thụ thể “lạ” và “nhiều” trên bề mặt, do đó, kháng thể đặc hiệu với kháng nguyên trên các thụ thể đó có khả năng tự động tìm đến và tiêu diệt tế bào ung thư, mà không làm tổn hại tế bào lành) [1]. Tuy nhiên, tất cả các phương pháp này, đặc biệt là hóa trị, dù hiệu quả, đều ít nhiều gây ra tác dụng không mong muốn trên người bệnh, và ảnh hưởng tới tiến trình và kết quả điều trị. Do đó, việc nghiên cứu và phát triển những hoạt chất mới trong điều trị ung thư là rất cần thiết.

Khác với tế bào thường, tế bào ung thư phân chia rất nhanh và mạnh, với sự “giúp đỡ” của các sợi vi ống (microtubule) bằng việc hình thành thoi vô sắc (mitotic spindle), nhằm giúp các nhiễm sắc thể “chia đôi” đều nhau trong quá trình phân bào [4]. Do đó, việc ức chế các protein vi ống có khả năng ức chế sự sinh sôi của tế bào ung thư. Một số hoạt chất có khả năng ức chế vi ống như paclitaxel (từ cây thông đỏ Taxus brevifolia) hay vincristine (từ cây dừa cạn Catharanthus roseus) đã được sử dụng trên thị trường. Tuy nhiên, các hoạt chất này có một số tác dụng phụ nguy hiểm như giảm bạch cầu đa nhân trung tính neutrophil (neutropenia) [5] và gây bệnh thần kinh ngoại biên (peripheral neutropathy) [6].

Để cải thiện tình trạng trên, nhóm nghiên cứu của Gary J. Brouhard và Anne Roulston, đến từ Canada, đã tổng hợp và thử nghiệm thành công hợp chất diazonamide DZ-2384 (hình 2), một dẫn chất của diazonamide A (chiết xuất từ loài bọt biển Diazona angulata) [7]. Thử nghiệm trên chuột với mô hình ung thư tụy và ruột già, DZ-2384 cho kết quả khả quan với khối u tiêu biến trên 100% số lượng động vật thí nghiệm sau 3 tháng điều trị. Tương tự, DZ-2384 có khả năng tiêu diệt khối u tại phổi di căn từ ung thư vú ở chuột với liều chỉ 9 mg/m2. DZ-2384 khi kết hợp với gemcitabine, một hoạt chất trị ung thư tụy, có khả năng làm tăng hiệu quả điều trị, đồng thời giảm tác dụng phụ do gemcitabine mang lại (vì giảm được liều sử dụng). Quan trọng hơn, so sánh với Vinorelbine, một thuốc ức chế vi ống khác, DZ-2384 cho khoảng liều an toàn (khoảng cách từ liều tối thiểu có hiệu lực điều trị tới liều tối đa còn an toàn cho người bệnh) lớn hơn gấp 25 lần, trên mô hình động vật. Về vấn đề tác dụng phụ trên thần kinh ngoại biên, DZ-2384 không cho thấy ảnh hưởng này trên khoảng liều điều trị [7].

Hình 2: Cấu trúc và phản ứng tổng hợp Diazonamide DZ-2384. Nguồn: [8]

Mặc dù còn trong giai đoạn thử nghiệm tiền lâm sàng, và những kết quả này không luôn luôn đúng khi tiến hành nghiên cứu trên người, nhưng nghiên cứu đã phần nào mở ra một hy vọng mới trong việc điều trị ung thư. Và chúng ta hoàn toàn có thể hy vọng rằng, trong một tương lai không xa, DZ-2384, với khả năng giảm thiểu tác dụng không mong muốn, sẽ trở thành một hoạt chất chủ lực trong điều trị ung thư.

Tác giả: Phạm Duy Toàn (NCS, Đại học Naresuan, Thái Lan)

Phản biện: Nguyễn Phi Minh (NCS, Viện Nghiên cứu Chulabhorn, Thái Lan)

Tài liệu tham khảo

1. WHO (2015) Cancer Fact Sheet. Available from http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs297/en/, accessed 12.12.16.

2. Ferlay J et al. (2013) GLOBOCAN 2012 v1.0, Cancer incidence and mortality worldwide: IARC CancerBase. IARC.

3. Bernard W et al. (2014) World Cancer Report 2014. International Agency for Research on Cancer, WHO.

4. H.W. Wang et al. (2005) Nucleotide-dependent bending flexibility of tubulin regulates microtubule assembly. Nature 435:911-915.

5. M. Monzó et al. (1999) Paclitaxel resistance in non-small-cell lung cancer associated with beta-tubulin gene mutations. J Clin Oncol 17:1786-1793.

6. S. Quasthoff et al. (2002) Chemotherapy-induced peripheral neuropathy. J Neurol 249:9-17.

7. Michal W et al. (2016) The synthetic diazonamide DZ-2384 has distinct effects on microtubule curvature and dynamics without neurotoxicity. Sci Transl Med 8:365ra159.

8. Hui D et al. (2015) Electrolytic Macrocyclizations: Scalable Synthesis of a Diazonamide-Based Drug Development Candidate. Angew Chem Intl Ed Engl 54:4818–4822.

Category: